Генетическая предрасположенность к нарушению имплантации эмбриона (бластоцисты), 12 полиморфизмов в Хабаровске

Описание

Подготовка к исследованию

Специальной подготовки не требуется. Взятие крови проводится не ранее, чем через 4 часа после последнего приема пищи. Можно пить воду. Накануне избегать переедания, физической нагрузки и эмоционального перенапряжения. За 24 часа до взятия материала не рекомендуется прием противовирусных и антибактериальных препаратов.

Описание

Успех беременности зависит от полноценной имплантации эмбриона в эндометрий матки. Процесс имплантации представляет собой цепь сложных взаимодействий между гормонально подготовленным эндометрием и зрелой бластоцистой (оплодотворенной яйцеклеткой) и регулируется множеством факторов. Успешная имплантация во многом определяется генетической предрасположенностью. В данное исследование включены основные гены, ответственные за успешную имплантацию эмбриона в эндометрий матки.

Ген ESR1 (2 точки) кодирует эстрогеновый рецептор. Через взаимодействие с рецептором эстрогены влияют на клеточную пролиферацию (деление клеток) и дифференцировку (их “специализацию”) в тканях-мишенях, особенно в репродуктивной системе и молочных железах. Эстрогены также влияют на экспрессию гена LIF, критически важного для имплантации бластоцисты. Два различных варианта гена ESR1 (rs9340799 и rs2234693) связаны со снижением уровня экспрессии рецептора, следствием чего может являться снижение репродуктивной функции у женщин из-за уменьшения экспрессии гена LIF.

Ген LIF (2 точки) кодирует цитокин из семейства интерлейкина-6 (IL-6) – фактор, ингибирующий лейкемию. Взаимодействие между фактором LIF и его рецептором на мембране клеток запускает экспрессию других цитокинов и регуляторов в предимплантационный период и во время имплантации бластоцисты. Уровень выработки этого цитокина значительно повышается в матке во время ’окна имплантации’ эмбриона. Одиночный полиморфизм rs41281637 гена LIF приводит к изменению в структуре кодируемого геном белка, снижая возможность взаимодействия фактора LIF с соответствующими рецепторами и может быть связан с повышенным риском нарушения имплантации, в том числе и после процедур ЭКО. Напротив, замена в точке rs929271 гена LIF ассоциирована с изменением уровня транскрипции гена. Генотип G/G этого варианта может быть связан с повышенной вероятностью успеха имплантации и наступления беременности, в том числе и после процедур ЭКО.

Ген HTR1A кодирует рецептор серотонина, сцепленный с G-белком. Серотонин участвует в ряде физиологических процессов и патологических состояний и его функции далеко не исчерпываются “гормоном счастья”. На ранних стадиях формирования зародыша он присоединяется к ядерным белкам и таким образом регулирует их функции. Позднее он влияет на специализацию (дифференцировку) клеток, формирование различных тканей, органов и систем. Один из вариантов гена HTR1A ассоциирован с изменением уровня его транскрипции и может быть связан с повышенным риском нарушения имплантации, в том числе и после процедур ЭКО.

Ген MDM2 кодирует локализованную в ядре клетки убиквитинлигазу. Этот белок деактивирует и подвергает протеосомной деградации протеин-супрессор опухолей p53. Белок р53 играет важную роль не только в подавлении развития опухоли, но и в женской репродукции, регулируя фактор LIF – цитокин, играющий решающую роль в имплантации бластоцисты. Повышенная активность данного гена снижает уровень экспрессии белка p53. Вариант может быть связан с повышенным риском нарушения имплантации после процедур ЭКО и риском бесплодия.

Ген MDM4 кодирует ядерный белок, связывающий р53, и имеет структурное сходство с белком MDM2. Оба белка ингибируют активность р53, но MDM4 не разрушает его, а ингибирует путем связывания его домена активации транскрипции. Мутация в гене MDM4 связана с увеличением концентрации белка MDM4 и, соответственно, снижением белка р53. Этот вариант может быть связан с повышенным риском нарушения имплантации после процедур ЭКО и риском бесплодия.

Ген PTGS2 кодирует индуцибельный изофермент циклооксигеназы (простагландин-эндопероксид-синтазы, PTGS) – ключевой фермент в биосинтезе простагландинов. Процесс имплантации можно представить как воспалительную реакцию, которая способствует прикреплению и инвазии эмбриона в эндометрий, обеспечивая взаимодействие с материнской сосудистой системой. В этом процессе активно участвуют простагландины, повышая проницаемость сосудов в месте имплантации и выполняя важную роль в овуляции, оплодотворении и в процессах поздней беременности. Аллель G гена PTGS2 связан с повышенной/нормальной промоторной активностью гена. Аллель C ассоциирован со сниженной активностью и может быть связан с повышенным риском нарушения имплантации после процедур ЭКО.

Ген SLC6A4 кодирует мембранный белок, который осуществляет транспорт серотонина из cинаптических щелей обратно в пресинаптические терминалы для повторного использования. На ранних стадиях формирования зародыша серотонин присоединяется к ядерным белкам и таким образом регулирует их функции. Белок SLC6A4 играет ключевую роль в опосредованной регуляции связывания серотонина с рецепторами серотонинергической системы. Один из вариантов гена SLC6A4 ассоциирован с повышенным уровнем транскрипции и активностью транспортера серотонина, нарушая серотониновый гомеостаз в матке, и может быть связан с более низкой вероятностью имплантации и наступления беременности.

Ген TNF кодирует фактор некроза опухоли-альфа (TNF-alpha). TNF-alpha – многофункциональный воспалительный цитокин, который играет важную роль в иммунном и воспалительном ответе. Несколько компонентов иммунной системы могут производить TNF-alpha, включая макрофаги, естественные киллерные клетки, нейтрофилы, тучные клетки. TNF-alpha часто работает совместно с другими типами цитокинов, такими как IL1 и IL6. Локальный воспалительный фон в эндометрии, поддерживаемый воспалительными цитокинами в период “окна имплантации” (времени, в течение которого возможно прикрепление эмбриона в матке), необходим для успешной имплантации. Один из вариантов гена TNF (-308А) ассоциирован с повышенной экспрессией TNF-alpha, а следовательно, и с усилением каскада местных воспалительных реакций. Таким образом аллель -308А можно считать протективным в отношении приживаемости эмбриона при ЭКО. Наличие аллеля -308А сопровождается повышенным уровнем эстрадиола в плазме крови на 3-й день менструального цикла, а также успешной имплантацией после переноса свежих эмбрионов. Кроме того, наличие аллеля -308А было достоверно связано с уменьшением частоты выкидышей. Положительное влияние TNF-308A аллеля в прогнозировании результатов имплантации после использования замороженных эмбрионов не наблюдалось.

Ген TP53 кодирует белок p53, который действует как опухолевый супрессор, вызывая торможение клеточного цикла, апоптоз (программированную гибель клетки), репарацию (восстановление повреждений) ДНК или замедление роста в зависимости от физиологических условий и типа клеток. Белок р53 играет важную роль в женской репродукции, обеспечивая регуляцию транскрипции гена LIF – цитокина, необходимого для имплантации бластоцисты и регулируя уровень апоптоза в клетках трофобласта. Одна из нуклеотидных замен в гене TP53 приводит к усилению апоптоза, в результате чего происходит недостаточная подготовка стенок матки к имплантации эмбриона. Также Белок р53 обеспечивает регуляцию транскрипции фактора ингибирования лейкоза (LIF) – цитокина, играющего решающую роль в имплантации бластоцисты. Клетки, содержащие аллель Arg72, продуцируют в 2 раза больше LIF, чем клетки, содержащие мутантный аллель Pro72. Аллель Pro72 служит фактором риска развития нарушения имплантации.
Ген USP7 кодирует гидролазу, отщепляющую убиквитин от белков-мишеней (деубиквитинирование). Деубиквитинирование – процесс, посредством которого происходит регуляция многих клеточных функций, в том числе клеточной пролиферации и апоптоза во время раннего эмбрионального развития. Один из вариантов гена USP7 может быть связан с повышенным риском нарушения имплантации после процедур ЭКО и риском бесплодия.

Показания к назначению

• Выяснение причин бесплодия у женщин;
• Подготовка к процедуре экстракорпорального оплодотворения (ЭКО);
• Оценка эффективности ЭКО.